Где купить

Возможности метаболической терапии при лечении микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета: роль таурина

Гурьева И.В.¹, Светлова О.В.² 

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. 

1Гурьева И.В., ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия

2Светлова О.В., ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы» Минтруда России, Москва, Россия 

В обзорной статье проанализированы результаты зарубежных и российских научно-исследовательских работ, посвященных изучению роли таурина в патогенезе развития сосудистых осложнений сахарного диабета. Подробно описаны метаболические эффекты таурина, а также представлен опыт его применения в составе комплексной терапии диабетических микро- и макроангиопатий.

Распространенность сахарного диабета (СД) приобретает глобальные масштабы. По данным мировой статистики, численность больных СД к концу 2015 г. достигла 415 млн человек [1]. По прогнозам Международной диабетической федерации, к 2040 г. СД будут страдать 642 млн человек в мире [1, 2].

Согласно результатам первого российского исследования распространенности СД NATION, более 5% россиян страдают сахарным диабетом типа 2 (СД2), а еще почти 20% живут с нарушенным углеводным обменом – предиабетом [1, 2]. 

Установлено, что менее 50% пациентов с СД2 достигают целевых показателей гликированного гемоглобина (HbA1c).

Большинство осложнений СД неразрывно связано с нарушениями функций микро- и макроциркуляторного русла, в основе которых лежат гипергликемия с метаболическими нарушениями, а также инсулинорезистентность вследствие недостаточности инсулина и/или нарушения механизмов его действия [1–3].

Хроническая гипергликемия и ассоциированный с ней сложный, многофакторный патогенез микро- и макрососудистых осложнений СД, а также растущая распространенность ожирения, недостижение целевых показателей HbA1c определяют необходимость создания новой стратегии комплексного лечения пациентов с СД [3, 4].

В качестве перспективного направления метаболической патогенетической терапии может рассматриваться применение таурина, жизненно необходимой для нормального функционирования клеток организма аминокислоты. Таурин представляет собой сульфоаминокислоту, которая является конечным продуктом обмена серосодержащих аминокислот: метионина, цистеина, цистеамина [4]. Химическая формула: C2 H7 NO3 S; молярная масса 125,14 г/моль (см. рисунок).

Таурин является естественным внутриклеточным метаболитом, присутствующим в организме человека и животных. Впервые он был выделен из печени быка в 1827 г. в Германии немецкими учеными F. Tiedemann и L. Gmelin [4, 5].

В организме здорового человека количество таурина составляет приблизительно 1 г на 1 кг массы тела. У женщин сразу после родов в грудном молоке концентрация таурина увеличивается в несколько раз, поэтому новорожденный получает необходимую дозу таурина с материнским молоком [4, 6]. Было установлено, что недостаток таурина в рационе беременных может приводить к нарушению фетального программирования поджелудочной железы плода, что в дальнейшем может повышать риск развития инсулинорезистентности и СД. Другими словами, обеспечение таурином в необходимом количестве в пренатальном периоде может являться первичной профилактикой СД2 [5, 6].

Данные многочисленных научных исследований свидетельствуют об антиоксидантном и осморегулирующем эффектах таурина, играющих важную роль в профилактике прогрессирования атеросклероза и диабетических ангиопатий [7, 8]. Таурин непосредственно влияет на антиоксидантную систему клетки и за счет образования N-хлортаурина способствует удалению супероксидных радикалов [6, 8, 9]. В свою очередь хлортаурин участвует в ингибировании образования супероксидных радикалов, способствует снижению продукции фактора некроза опухоли-α (TNF-α), синтеза NO в макрофагах и образованию пероксинитрита, участвуя в процессах фосфорилирования [9, 10].

Кроме того, таурин ингибирует синтез активных молекул перекисей и супероксидных анионов, образующихся под влиянием гомоцистеина, и устраняет блокирующее влияние гомоцистеина на активность Ca2+-AТФазы и образование супероксиддисмутазы, что, в свою очередь, уменьшает выраженность окислительного стресса и повреждение клеток [10, 11].

Благоприятные эффекты таурина, так называемой magic molecule, впервые были продемонстрированы на животной модели гипертензии у крыс со спонтанной гипертензией и у склонных к развитию инсульта крыс линии SHR (Strokeprone SHR) [11, 12]. Эти данные нашли подтверждение в ходе международного мультицентрового эпидемиологического исследования Cardiovаscular Diseases and Alimentary Comparision (CARDIAC), которое было выполнено при координации Всемирной организации здравоохранения и охватило 61 популяцию. Исследование включало 100 мужчин и 100 женщин в возрасте от 48 до 56 лет. Целью данного исследования была оценка влияния микронутриентов на артериальное давление(АД), сердечно-сосудистые заболевания и их риски [6].

В результате исследования показана значимая отрицательная связь между смертностью от инсульта и содержанием таурина в употребляемой пище [6, 12]. Уровни суточной экскреции таурина у представителей японской популяции оказались крайне высокими вследствие ежедневного употребления в пищу рыбы и морепродуктов. Эти данные были исключены из дальнейшего анализа. Даже после этого высокие уровни таурина в моче были тесно ассоциированы со значительным снижением сердечно-сосудистых рисков независимо от этнической принадлежности и наследственности. Данные, полученные в CARDIAC, показали, что употребление таурина достоверно приводило к снижению риска развития середечно-сосудистых заболеваний [6, 11, 12].

Развитие сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД связано с нарушениями регуляции сердечных сократительных белков в кардиомиоцитах в условиях хронической гипергликемии, со снижением чувствительности к Ca2+ и активацией окислительного стресса, что ускоряет апоптоз кардиомиоцитов и инициирует образование активных форм кислорода [13]. Известно, что таурин, являясь регулятором внутриклеточного гомеостаза, выступает в качестве естественного антагониста кальция в кардиомиоцитах, оказывая протективное действие на миокард у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями [13, 14]

Метаанализы рандомизированных клинических исследований SOLVD, RESOLVD, BEST, ALLHAT показали резкое увеличение частоты повторных госпитализаций и летальности как при клинически явной, так и при бессимптомной сердечной недостаточности у пациентов с СД [8, 13].

Еще более 30 лет назад, в 1985 г. J. Azuma и соавт. определили, что применение таурина способствует значительному снижению симптомов застойной сердечной недостаточности [7, 14]. В 1992 г. они выявили, что ежедневный прием таурина в дозе 3 г на протяжении 6 нед способствовал достоверному снижению сердечного выброса у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, вторичной по отношению к ишемической или дилатационной идиопатической кардиомиопатии [14].

Данные исследования S.W. Schaffer и соавт. определили, что регулярный прием таурина может увеличивать продолжительность эффективной работы миокарда, и это связано с влиянием таурина на процессы энергетического обмена в кардиомиоцитах [13].

В исследовании М.Е. Стаценко и соавт. было показано, что на фоне терапии таурином (Дибикор®, «ПИК-ФАРМА», Россия) в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 4 мес у группы пациентов с СД2 и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) толерантность к физическим нагрузкам по результатам 6-минутного прогулочного теста достоверно увеличилась. На фоне приема таурина выявлялось статистически значимое увеличение уровня NO в крови и снижение синтеза эндотелина-1 [5, 8].

Гипотензивный эффект таурина осуществляется с помощью нескольких механизмов. Являясь физиологическим антагонистом ангиотензина II (AngII) и норэпинефрина (NE), таурин предотвращает NE- и Ang-индуцированную кардиотоксичность, гипертрофию и фиброз кардиомиоцитов, а также стимулирует калликреин-кининовую систему, оказывает вазорелаксирующее действие [8, 15].

В исследовании G. Sun было показано, что 12-недельный прием таурина в дозе 1,6 г/сут значительно улучшал клиническое состояние пациентов и показатели 24-часового мониторирования АД, особенно у пациентов с высоконормальным АД. Среднее снижение систолического АД для таурина/плацебо составляло 7,2/2,6 мм рт.ст., а для диастолического АД – 4,7/1,3 мм рт.ст. [15].

Подтверждено, что таурин обладает гипогликемическими свойствами, улучшая показатели гликемии: повышает чувствительности клеток к инсулину, снижает всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте, улучшает ее утилизацию в периферических тканях [6, 16]. Гипогликемические эффекты таурина реализуются через взаимодействие с инсулиновыми рецепторами [17].

Выраженный сахароснижающий эффект таурина проявляется при использовании высоких доз (200–500 мг/кг). Применение таурина особенно перспективно у пациентов с впервые выявленным СД2.

Опыт многочисленных исследований показал, что таурин с высокой достоверностью снижает как гликемию натощак, так и постпрандиальную гликемию, а также уровень HbA1c [6, 17].

Патогенетически обоснованным и перспективным является применение таурина у пациентов с СД2 и неалкогольной жировой болезнью печени [18].Было продемонстрировано на животных моделях, что добавление таурина в пищу препятствовало развитию гиперхолестеринемии, что обусловлено, по всей видимости, повышением образования желчных кислот, активацией 7α-гидроксилазы и влиянием на экспрессию рецепторов липооксигеназы-1 [18, 19].

В исследованиях с участием здоровых добровольцев гиполипидемический эффект таурина проявлялся уже через 3 нед приема препарата в дозе 6 мг в день [18].

Л.А. Звенигородская и соавт. исследовали динамику метаболитов NO, бактериального эндотоксина и биохимических показателей крови у пациентов с СД2 и неалкогольной жировой болезнью печени при добавлении к стандартной терапии таурина (1-я группа) и плацебо (2-я группа). Было обнаружено, что включение таурина в комплексное лечение сопровождалось снижением исходно повышенного содержания эндотоксина, активности маркеров воспаления. Также отмечалось, что уровень метаболитов NO снижался параллельно уровню аланиновой, аспарагиновой аминотрансфераз и гамма-глутамилтранспептидазы [18].

По данным S. Murakami, таурин участвует в развитии ожирения, влияя на дифференциацию преадипоцитов в адипоциты, выступает в качестве регулятора митохондриальной функции клеток, липидного обмена в белой жировой ткани, а также увеличивает продукцию желчных кислот и тауринконъюгированных желчных кислот [12].

F.T. Rosa и соавт. показали, что таурин способствует повышению концентрации адипонектина и снижению уровня маркеров воспаления при развитии ожирения [12, 20].

Положительные эффекты таурина многообразны. Доказано, что он оказывает благоприятное действие в отношении трех ключевых процессов, участвующих в опухолевом росте: ускорение клеточной пролиферации, подавление апоптоза опухолевых клеток и усиление ангиогенеза [7, 20].

Известно, что эндотелиальный сосудистый фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) стимулирует ангиогенез, способствует образованию сосудистых коллатералей и повышает проницаемость микрососудов [17, 21]. Существуют данные, что экспрессия факторов роста, таких как VEGF, снижает частоту развития трофических язв у пациентов с синдромом диабетической стопы [17, 21, 22].

I.M.E. Agouza и соавт. провели исследование по изучению уровня таурина в сыворотке крови в зависимости от степени тяжести синдрома диабетической стопы [17]. Пациенты (80 человек), участвующие в исследовании, были разделены на группы. Пациенты с СД и диабетической стопой: с трофическими или инфицированными язвами, на стадии гангрены, до ампутации пальцев ног или стопы, после ампутации; 2 контрольные группы: пациенты с СД без диабетической стопы и здоровые добровольцы. В результате было выявлено, что у пациентов контрольной группы с сахарным диабетом уровень таурина в сыворотке крови был существенно ниже (39,12±4,16 ммоль/л) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев (63,5±4,0 ммоль/л). Этот феномен исследователи предлагали рассматривать как ранний маркер поражения стоп при сахарном диабете и сигнал к незамедлительному началу лечения. Уровень таурина уменьшался параллельно с нарастанием степени тяжести диабетической стопы: у пациентов строфическими язвами (34,32±1,62 ммоль/л), инфицированными язвами (28,9±1,06 ммоль/л), с гангреной стопы (перед ампутациями) (21,99±1,65 ммоль/л). В группе пациентов после ампутаций содержание таурина повышалось до 29,75±2,35 ммоль/л, демонстрируя достоверную разницу со всеми группами, за исключением группы с инфицированными язвами стопы (28,9±1,06 ммоль/л). Ни у одного обследованного пациента не выявлено существенных изменений печеночной функции, показателей липидного профиля и уровня VEGF [17]. Уровень VEGF повышался по сравнению с контрольной группой, хотя его содержание и оставалось в пределах нормальных значений (30–1200 пг/мл) (табл. 1).

Установлено, что таурин вовлечен во многие механизмы гомеостаза сетчатки глаза [24, 25]. Он обнаруживается в высокой концентрации в наружном слое сетчатки, палочковидных клетках, пигментном эпителии и фоторецепторах. Кроме того, таурин за счет модуляции мембранных ионных каналов повышает Са2+ до уровня, способствующего передаче зрительных сигналов от сетчатки к мозгу, играет важную роль в регенерации поврежденных клеток сетчатки [24, 25].

I.M.E. Agouza и соавт. изучали возможность определения уровня таурина в сыворотке крови в качестве раннего маркера диабетической ретинопатии. Исследовали 80 пациентов с СД, страдающих диабетической ретинопатией различной стадии по данным офтальмоскопии и разделенных на 4 группы. Контрольную группу составили 20 здоровых добровольцев. В результате исследования было выявлено незначительное изменение уровней липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов у всех пациентов по сравнению с группой контроля. Уровень мочевины был значительно повышен по сравнению с контрольной группой у всех пациентов. Уровень VEGF был незначительно ниже у всех пациентов с СД по сравнению с контрольной группой. У всех пациентов с СД отмечалось значительное снижение уровня таурина в сыворотке крови, которое коррелировало со стадией ретинопатии от непролиферативной до пролиферативной (табл. 2) [25]. Было сделано заключение, что снижение уровня таурина <50 ммоль/л может служить ранним маркером микрососудистых осложнений СД [25]. Авторы также предложили проводить регулярное офтальмоскопическое исследование пациентов с СД с оценкой уровня таурина в крови для ранней диагностики диабетической ретинопатии [25].

Многочисленными исследованиями подтверждено эффективное использование таурина при диабетической нефропатии [26]. Почка является основным органом, регулирующим сбалансированное содержание таурина в организме за счет корректировки его реабсорбции проксимальными канальцами. Таурин может оказывать влияние на почечный кровоток, клубочковую фильтрацию и ее скорость, осморегуляцию, ионную реабсорбцию, секрецию и состав мочи [8, 15].

Экспериментальные исследования свидетельствуют о выраженных нефропротективных свойствах таурина: снижении уровня альбуминурии при диабетической нефропатии, тяжести тубулоинтерстициального фиброза и клеточной гипертрофии, которые индуцируются конечными продуктами гликирования в клетках канальциевого эпителия почек [10, 20, 27].

В качестве основного рецептора окисленного ЛПНП LOX-1 индуцирует молекулу адгезии лейкоцитов-1 (ICAM-1), что сопровождается уменьшением гистологического повреждения, снижает уровень противовоспалительных цитокинов, TNF-α, IL-b и IL-1b, уменьшает выраженность апоптоза клеток, участвуя в регуляции внутриклеточного белкового фактора семейства Bcl-2 (Аpoptosis regulator Bcl-2) и каспазы-9/3 [8, 27].

В работе В.И. Петрова было продемонстрировано, что при назначении таурина (Дибикор®, «ПИК-ФАРМА», Россия) пациентам с СД2 в течение 4 нед как дополнение к сахароснижающей терапии глибенкламидом или в качестве монотерапии наблюдалось достоверно значимое снижение уровня креатинина в сыворотке крови на 17,3 и 7,9% соответственно, уменьшение выраженности альбуминурии на 78 и 44,5% соответственно [8].

В исследовании М.Е. Стаценко и соавт. было установлено, что 16-недельный прием таурина в суточной дозе 1000 мг в составе комплексной терапии (наряду с гипотензивной, гиполипидемической, сахароснижающей терапией) у 60 пациентов с СД2 и ХСН сопровождался уменьшением средних значений креатинина в крови на 14,3% в сравнении с 2,2% в группе с базисной терапией без таурина. Количество пациентов с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<60 мл/мин/1,73 м2 ) в группе с таурином снизилось на 11,2%, тогда как в группе контроля увеличилось на 4,9%. При назначении таурина наблюдался выраженный антипротеинурический эффект: снижение уровня микроальбуминурии составило 33,3% против 6,9% во 2-й и 1-й группах соответственно [8].

Получено множество данных в пользу важнейших физиологических эффектов таурина. Данная аминокислота оказывает цито-, онкопротективное действие в разных тканях; модулирует различные функции клеток, антиоксидантные механизмы, движение ионов, осморегуляцию; регулирует действие трансмиттеров и конъюгацию желчных кислот, синтез противовоспалительных цитокинов; играет важную роль в инициации и развитии иммунных реакций; обладает протективным действием при хронической гипергликемии, гипертензии и эндотелиальной дисфункции; обладает гепатопротективным эффектом за счет стабилизации процессов перекисного окисления липидов и гликозилирования белков, опосредованных реактивными формами кислорода [7, 10].

Таким образом, накопленный опыт большого количества экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о важной метаболической роли таурина в патогенезе развития диабетических микро- и макроангиопатий, возможности коррекции метаболических нарушений у пациентов с СД при использовании таурина в комплексной терапии нарушений углеводного обмена и диабетических микрои макрососудистых осложнений.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Гурьева Ирина Владимировна (Gurieva Irina V.) – доктор медицинских наук, профессор, заведующая научно-практическим сектором медико-социальной экспертизы и реабилитации при эндокринных заболеваниях ФГБУ «Федеральное бюро медикосоциальной экспертизы» Минтруда России, профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия

E-mail: igurieva@mail.ru

https://orcid.org/0000-0003-2284-2893

Светлова Ольга Владимировна (Svetlova Olga V.) – кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы» Минтруда России, Москва, Россия

E-mail: merylan@yandex.ru

Литература

  1. Черникова Н.А. Роль самоконтроля в современном управлении сахарным диабетом // Диабет. Образ жизни. 2017. № 4. С. 38.
  2. Светлова О.В., Гурьева И.В. Новый уровень технологий – новый уровень самоконтроля в управлении сахарным диабетом // Медицинский совет. 2015. № 7. С. 48–50.
  3. Гурьева И.В., Светлова О.В. Основные принципы диагностики и лечения диабетической автономной нейропатии // Доктор. Ру. 2013. № 1 (79). С. 94–100.
  4. Pandya K.G., Budhram R., Clark G.J., Lau-Cam C.A. Taurine can enhance the protective actions of metformin against diabetes-induced alterations adversely affecting renal function. // Adv. Exp. Med. Biol. 2015. Vol. 803. P. 227–250.
  5. Аметов А.С., Прудникова М.А. Метаболическая терапия в комплексном лечении сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 37–44.
  6. Аметов А.С., Солуянова Т.Н. Таурин в лечении сахарного диабета // Медицинский совет. 2011. № 1–2. C. 54–58.
  7. Jong C.J., Azuma J., Schaffer S. Mechanism underlying the antioxidant activity of taurine: prevention of mitochondrial oxidant production // Amino Acids. 2012. Vol. 42. P. 2223–2232.
  8. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Горбачева Е.Е., Ермоленко А.А. Патогенетические возможности таурина в лечении диабетических микрои макрососудистых осложнений // РМЖ. 2018. № 5. C. 10–16.
  9. Гурьева И.В., Светлова О.В., Хлопина М.М. Болевая диабетическая нейропатия: влияние «гипергликемической памяти» на патогенетические подходы к лечению // РМЖ. 2013. C. 27–30.
  10. Giacco F., Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications // Circ. Res. 2010. Vol. 107. P. 1058–1070.
  11. Panda S., Mishra S.R., Mishra V.V.V. A review on «Taurine – a magic molecule» // Eur. J. Pharm. Med. Res. 2018. Vol. 5, N 2. P. 534–536.
  12. Murakami S., Yamagishi I., Asami Y., Ohta Y. et al. Hypolipidemic effect of taurine in stroke-prone spontaneously hypertensive rats // Pharmacology. 1996. Vol. 52. P. 303–313.
  13. Schaffer S.W., Azouma J., Mozaffari M. Role of antioxidant activity of taurine in diabetes // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2009. Vol. 87. P. 91–99.
  14. Azuma J., Sawamura A., Awata N. Usefullness of taurine in chronic congestive heart failure and its prospective application // Jpn. Circ. J. 1992. Vol. 56. P. 95–99.
  15. Sun Q., Wang B., Li Y., Sun F. et al. Taurine supplementation lower blood pressure and improves vascular function in prehypertension // Hypertension Mars. 2016. Vol. 67. P. 541–549.
  16. Светлова О.В., Гурьева И.В., Пузин С.Н., Василенко, О.Ю., Орлова Е.В. Взаимосвязь между автономной невропатией и бессимптомными гипогликемиями у пациентов с сахарным диабетом 1типа // Сахарный диабет. 2008. № 4. C. 76–79.
  17. El Agouza I.M., Taha A., Mahfouz A.A., Shalash N.M. et al. The possibility of using serum taurine level as an early marker to control complications of diabetic foot // J. Diabetic Соmplications Med. 2017. Vol. 2, N 1. P. 116.
  18. Звенигородская Л.А., Мкртумян А.М., Шинкин М.В., Нилова Т.В. и др. Мишени метаболического тандема: неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа // РМЖ. 2018. № 1 (1). C. 55–59.
  19. Ito T., Schaffer W.S. The potential usefulness of taurine on diabetes mellitus and its complication // Amino Acid. 2012. Vol. 42. P. 1529– 1539.
  20. Светлова О.В., Гурьева И.В., Кузина И.В. Долгосрочное влияние гипергликемической памяти на патогенетические подходы к лечению диабетической полинейропатии // Трудный пациент. 2012. Т. 10, № 1. C. 14–19.
  21. Гурьева И.В., Светлова О.В. Патогенетическая терапия синдрома перемежающейся хромоты у больных сахарным диабетом // Поликлиника. 2012. № 4 (1). C. 15–18.
  22. Гурьева И.В., Светлова О.В. Перспективные стратегии в лечении диабетической полиневропатии: роль антиоксидантной терапии // Фарматека. 2013. № 5 (258). C. 76–80.
  23. Lima L., Cubillos S. Taurine might be acting as atrophic factor in the retina by modulating phosphorylation of cellular proteins // Neurosci Res. 1998. Vol. 53. P. 337–384.
  24. Arfuzir N.N.N., Agarwal R. et al. Taurine protects against retinal and optic nerve damage induced by endothelin-1 in rats via antioxidant effects // Neur. Reg. Res. 2019. IP: 83.102.145.250. P. 2014–2021.
  25. El Agouza I.M., Saad A.H., Mahfouz A.A., Hamdy K. Serum taurine level in relation to ophtalmoscopic examination as early marker for diabetic retinopathy // Clin. Med. Biochem. 2017. Vol. 3, N 1. P. 124. doi: 10.4172/2471-2663.1000124
  26. Ворохобина Н.В., Кузнецова А.В.. Применение Дибикора у больных ссахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом // РМЖ. 2010. № 18 (28). C. 1816–1819.
  27. Ito N., Kimura Y., Uozumi Y. et al. Taurine depletion caused by knocking out the taurine transporter gene leads to cardiomyopathy with cardiac atrophy // J. Mol. Cell. Cardiol. 2008. Vol. 44. P. 927–937.