Где купить

Фармакотерапия неалкогольной жировой болезни печени: акцент на фиброз

Профессор М.Е. Стаценко, профессор С.В. Туркина, Н.Н. Шилина, Е.Е. Горбачева, А.А. Ермоленко 

РМЖ. Медицинское обозрение. 2018. 

Резюме

Цель исследования: оценка влияния таурина на выраженность фиброза печени, структурные и функциональные параметры печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).

Материал и методы: проведено проспективное сравнительное рандомизированное исследование с участием 60 больных НАЖБП, диагностированной по данным ультразвукового исследования печени (на аппарате Siemens Sonoline G50 (Германия) с допплеровским датчиком с оценкой эхогенности печеночной паренхимы, сосудистого рисунка, степени затухания эхосигнала) и индексу фиброза печени NFS>0,675 (F3–4 fibrosis). Методом простой рандомизации все пациенты с НАЖБП были распределены на 2 группы: в 1-й (основной) группе пациенты принимали препарат таурин в суточной дозе 1000 мг (двукратный прием по 500 мг) дополнительно к базисной терапии сопутствующих заболеваний (сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия); во 2-й (контрольной) группе пациенты принимали только препараты базисной терапии сопутствующих заболеваний. Исходно и через 24 нед. проводимой терапии исследовалось содержание коллагена IV типа в крови, рассчитывались индекс стеатоза печени FLI и индекc фиброза NFS. Состояние углеводного обмена контролировали по уровню глюкозы крови натощак, определяли базальный инсулин и рассчитывали индекс инсулинорезистентности HOMA-IR. Для контроля липидного обмена крови определяли уровни общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности. Для оценки маркеров повреждения и функционального состояния печени изучали активность аланиновой и аспарагиновой аминотрансферазы, g-глутамилтранспептидазы.

Результаты исследования: по окончании 24-недельной терапии таурином у пациентов с НАЖБП и фиброзом печени отмечены статистически значимое снижение коллагена IV типа, индекса фиброза NFS на всех стадиях фиброзных изменений, статистически значимое — на ранних стадиях фиброза (NFS≤0,675). Выявлена выраженная метаболическая активность препарата, проявляющаяся гипогликемизирующим, липидоснижающим эффектами, а также достоверным снижением инсулинорезистентности.

Введение

Рост числа пациентов с ожирением, сахарным диабетом (СД), дислипидемией сопровождается увеличением риска развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая стала самой распространенной причиной хронических заболеваний печени и увеличения социально-экономических затрат на их лечение [1]. Распространенность НАЖБП в общей популяции западных стран составляет 20–40% [1]. По данным российского исследования DIREG 2, распространенность НАЖБП также высока и составляет 37,3%, при этом число больных циррозом печени в исходе НАЖБП достигает 5% [2]. Клиническое бремя НАЖБП не ограничивается заболеваемостью и смертностью, связанной с патологией печени, данная патология сопровождается развитием сердечно-сосудистых заболеваний [3] c неблагоприятным прогнозом [4, 5], двукратным повышением риска развития хронического заболевания почек [6], СД [7].

Отмечено, что фиброз — наиболее важный прогностический фактор при НАЖБП, который коррелирует с исходами и смертностью, вызванными нарушениями функции печени [8, 9]. Поэтому наличие фиброза печени является показанием не только для тщательного обследования больного, включая, при необходимости, биопсию печени, но и проведения интенсивной терапии [10]. Обсуждаются различные группы лекарственных средств с позиции возможных патогенетически оправданных механизмов воздействия на формирование и прогрессирование фиброза [11]. Особый интерес представляет таурин, который обладает доказанным антиоксидантным, противовоспалительным, антифибротическим потенциалом [12–15]. Доказано участие таурина в гомеостазе глюкозы [16], липидов [17], влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему [18], симпатическую нервную систему [19] и т. д. В связи с этим нами было проведено проспективное сравнительное рандомизированное исследование, целью которого стала оценка влияния таурина (Дибикор, ПИК-ФАРМА, Россия) на структурные и функциональные параметры печени, выраженность фиброза печени у пациентов с НАЖБП.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 60 больных НАЖБП, диагностированной по данным ультразвукового исследования печени (на аппарате SIEMENS SONOLINE G50, Германия, с допплеровским датчиком с оценкой эхогенности печеночной паренхимы, сосудистого рисунка, степени затухания эхосигнала) [20] и индексу фиброза печени NFS>0,675 (F3–4 fibrosis) [21]. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Методом простой рандомизации все пациенты с НАЖБП были распределены на 2 группы: в 1-й группе (основной) пациенты принимали препарат Дибикор в суточной дозе 1000 мг (двукратный прием по 500 мг) дополнительно к базисной терапии сопутствующих заболеваний (СД 2-го типа, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия — АГ); во 2-й группе (контрольной) пациенты принимали только препараты базисной терапии сопутствующих заболеваний.

Все пациенты получали препараты базисной терапии АГ, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности (ХСН): эналаприл, бисопролол, при необходимости ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, аторвастатин, спиронолактон, диуретики, нитраты. Пациенты с СД 2-го типа в дополнение к базисной терапии АГ, ишемической болезни сердца и ХСН принимали пероральные сахароснижающие препараты: метформин (802,5±63,5 мг/сут) и/или глибенкламид (9,8±2,0 мг/ сут), пациенты с ХСН III функционального класса вместо глибенкламида получали гликлазид МВ (72±15,8 мг/ сут). Средние дозы базисных препаратов, применяемых для лечения, статистически достоверно не различались между группами. Обе группы не имели достоверных различий по возрасту пациентов, половому составу, тяжести СД 2-го типа, перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) и ХСН (см. табл. 1). Длительность исследования составила 24 нед. Обследование пациента включало физикальное обследование, клиническое измерение артериального давления на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике с использованием специальной манжеты у лиц с избыточной массой тела и ожирением, антропометрию с расчетом индекса массы тела (ИМТ) по формуле:

ИМТ = масса тела (кг) / рост в квадрате (м2).

Масса тела считалась нормальной при значениях ИМТ не более 24,9 и не менее 19 кг/м2 , избыточной — при значениях ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2 . Ожирение I степени диагностировалось при ИМТ от 30 до 34,9 кг/м2 , II cтепени — от 35 до 39,9 кг/м2 , III cтепени — свыше 40 кг/м2 (ВОЗ, 1997).

Для лабораторной оценки процессов фиброза в печени исследовано содержание коллагена IV типа в крови при помощи иммуноферментного анализа (R&D Systems, США, Канада). Проводился расчет индексов NFS [21] и FLI [22]. Состояние углеводного обмена контролировали по уровню глюкозы крови натощак (исследовали унифицированным калориметрическим глюкозооксидазным методом с помощью наборов фирмы Lachema, Чехия), определяли базальный инсулин спомощью иммуноферментного анализа в сыворотке крови (DRG INSULIN ELISA EIA 2935 U.S.), рассчитывали индекс инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis Model of Assessment-Insulin Resistance). Для контроля состояния липидного обмена крови определяли уровни общего холестерина, триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности ферментативным методом с помощью наборов ASSEL (Италия) на биохимическом анализаторе Liasys (AMS, Италия). Для оценки маркеров повреждения и функционального состояния печени изучали активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), g-глутамилтранспептидазы (ГГТП), уровни общего билирубина в сыворотке крови по общепринятым методикам на биохимическом анализаторе Liasys-2.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием функций Microsoft Excel 2010 и пакета статистических программ Statistica 6.0. Применяли методы параметрической и непараметрической статистики. Вычисляли среднее значение исследуемых величин (М), среднее квадратическое отклонение (σ) для каждого показателя. Оценка достоверности различий между данными, полученными в исследуемых группах, проводилась с использованием t-критерия Стьюдента. Качественные величины сравнивали с помощью критерия Фишера. Статистически значимым считали отклонение при p<0,05. В зависимости от результатов теста Шапиро — Уилка на нормальность распределения для проверки гипотезы о принадлежности выборок к одной генеральной совокупности применяли либо гетеродакстический тест Стьюдента, либо тест Манна — Уитни. Аналогично при оценке эффекта лечения использовался либо парный t-тест, либо тест Вилкоксона.

Результаты и обсуждение

В ходе 24-недельной терапии индекс фиброза NFS в 1-й группе больных, принимавших таурин, снизился на 7,49% (р>0,05), во 2-й — на 2,8% (р>0,05) (табл. 2). Разница между группами статистически незначима. Отсутствие достоверной динамики индекса NFS, по всей видимости, связано с тяжестью фиброзного процесса у пациентов, включенных в исследование (согласно протоколу исследования отмечено наличие фиброза F3–4, индекс NFS>0,675). Однако обращает на себя внимание то, что отмечено статистически значимое уменьшение содержания в крови коллагена IV типа в 1-й группе больных НАЖБП на 33,85% против 10,08% во 2-й (контрольной) группе, что может свидетельствовать об уменьшении прогрессирования образования фиброза в печени у пациентов 1-й (основной) группы. Различия между группами по конечному результату достоверны.

Анализ данных по влиянию таурина на индекс фиброза печени NFS у пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа в ранее проведенном нами исследовании (пациенты с NFS от менее -1,455 до 0,675 и менее) показал, что в группе промежуточного фиброза (от -1,455 и менее до 0,675 и менее — неопределенный балл) было отмечено статистически значимое снижение индекса NFS на 29,4% против 1,4% в группе контроля [23]. В том же исследовании отмечено статистически значимое и выраженное влияние на уровень коллагена IV типа у этих пациентов (Δ=41,1%). Это может косвенно свидетельствовать о том, что раннее назначение таурина у пациентов с НАЖБП и индексом NFS до 0,675 у. е. на стадии начального и промежуточного фиброза является оправданным и может эффективно снижать риск прогрессирования процесса.

При оценке структурного состояния печени ультразвуковым методом у всех больных в обеих группах (в 100% случаев) отмечены признаки стеатоза печени: диффузная гиперэхогенная эхоструктура, усиление эхоструктуры печени по сравнению с почками, нечеткость сосудистого рисунка, дистальное затухание (ослабление) сигнала, увеличение ультразвуковых размеров. По окончании 6 мес. терапии в сочетании с Дибикором у больных НАЖБП с избыточной массой тела и/или ожирением I–II степени отмечено уменьшение размеров печени в обеих группах. Однако данные изменения не носили статистически значимого характера как в 1-й, так и во 2-й (контрольной) группе. На фоне терапии таурином в 1-й группе по данным ультразвуковой картины выявлено статистически достоверное уменьшение числа больных с высоким ультразвуковым классом структурных изменений со стороны печени — IB, 1C, II (80%) — за счет увеличения числа пациентов с классом IA (50%) по ультразвуковой шкале Ergün Yilmaz [20]. Во 2-й (контрольной) группе показатели ультразвукового класса по шкале Ergün Yilmaz через 6 мес. исследования практически не изменились.

Прием таурина на протяжении 6 мес. в составе комбинированной терапии у больных НАЖБП и индексом фиброза печени NFS>0,675 (F3–4 fibrosis) сопровождался уменьшением показателей лабораторных маркеров повреждения печени (табл. 3). В динамике выявлено достоверно благоприятное влияние препарата на показатели АЛТ, АСТ. Снижение уровня АЛТ и АСТ в 1-й группе составило 76,3 и 51,9% соответственно против 14,2 и 17,45% в контрольной группе (p<0,05).

Отмечена достоверная положительная динамика уровня показателя ГГТП. Активность ГГТП понизилась на 57,9% через 6 мес. лечения в 1-й группе против 29,5% во 2-й группе (p<0,05). Статистически значимо уменьшился процент больных с гипер-ГГТП-емией: на 100% в 1-й группе против 28% во 2-й группе.

Установленное в ходе исследования положительное влияние таурина на показатели, характеризующие синдром цитолиза и холестаза, по-видимому, обусловлено доказанными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами таурина [12–15]. Особого внимания заслуживает достоверное влияние таурина на уровень ГГТП, который рассматривается как предиктор неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [24].

При изучении углеводного и липидного обмена у пациентов 1-й группы была отмечена достоверно более выраженная благоприятная динамика метаболических показателей по сравнению с пациентами 2-й (контрольной) группы. Уровень глюкозы натощак достоверно уменьшился в 1-й группе на 19,4% против 10,6% во 2-й группе (р<0,05), гликированный гемоглобин — на 12% против 1,8% соответственно (p<0,05). Индекс HOMA снизился на 29,5% в 1-й группе против 18% во 2-й (контрольной) (p<0,05), что свидетельствует о клинически значимом уменьшении инсулинорезистентности, имеющей важное патогенетическое значение как в формировании НАЖБП, так и в прогрессировании заболевания.

При изучении липидного обмена обнаружено статистически значимое снижение уровня холестерина ЛПНП (Δ=19,5%), ТГ (Δ=24,7%) в группе пациентов, принимавших таурин в течение 24 нед. Полученные нами результаты созвучны данным экспериментальных исследований, в которых на модели неалкогольного стеатогепатита у крыс было показано, что при диете, обогащенной жирами, таурин существенно уменьшает уровень ТГ и глюкозы, активность трансаминаз в сыворотке, окислительный стресс, количество экспрессируемой микроРНК, фактора некроза опухоли α, трансформирующего ростового фактора β и проколлагена-1; значительно увеличивает экспрессию адипонектина по сравнению с таковой в опытной группе, снижает выраженность стресса эндоплазматического ретикулума, подавляет активность каспазы-3 и апоптоз гепатоцитов, проявления хронического системного воспаления в гепатоцитах. Кроме того, таурин подавляет аккумуляцию ТГ в гепатоцитах, что позволяет рассматривать его как перспективный препарат для профилактики и лечения фиброза при НАЖБП [25].

Заключение

Таким образом, назначение таурина упациентов сНАЖБП статистически значимо снижает уровень маркера фиброза, коллагена IV типа на любой стадии фиброзных изменений. Обращает на себя внимание, что при приеме таурина отмечено снижение индекса NFS на всех стадиях фиброзных изменений, а статистически значимое — на ранних стадиях фиброза (NFS≤0,675). Выявлена выраженная метаболическая активность препарата, проявляющаяся гипогликемизирующим, липидоснижающим эффектами, а также достоверным снижением выраженности инсулинорезистентности.

Статья впервые опубликована в журнале Consilium Medicum. 2018. № 20 (8). С. 37–41. DOI: 10.26442/2075– 1753_2018.8.37–41

Литература

  1. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D. et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. 2016. Vol. 64. P.73–84.
  2. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлиническои практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 // РЖГГК. 2015. T.6. C.31–42 [Ivashkin V.T., Drapkina O.M., Maev I.V. i dr. Rasprostranennost nealkogolnoi zhirovoi bolezni pecheni u pacientov ambulatorno-poliklinicheskoi praktiki v Rossiiskoi Federacii: rezultaty issledovaniya DIREG 2 // RZhGGK. 2015. T.6. C.31–42 (in Russian)].
  3. Patil R., Sood G.K. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk // World J. Gastrointest Pathophysiol 2017. Vol. 8(2). P.51–58.
  4. Arulanandan A., Ang B., Bettencourt R. et al. Association Between Quantity of Liver Fat and Cardiovascular Risk in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease Independent of Non-alcoholic Steatohepatitis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2015. Vol. 13. P.1513–1520.
  5. Söderberg C., StDal P., Askling J. et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up // Hepatology. 2010. Vol. 51. P.595–602.
  6. Sinn D.H., Kang D., Jang H.R. et al. Development of chronic kidney disease in patients with non-alcoholic fatty liver disease: A cohort study // J. Hepatol. 2017. Vol. 67(6). P.1274–1280.
  7. Lonardo A., Ballestri S., Guaraldi G. et al. Fatty liver is associated with an increased risk of diabetes and cardiovascular disease — Evidence from three different disease models: NAFLD, HCV and HIV // World J. Gastroenterol. 2016. Vol. 22(44). P.9674– 9693.
  8. Ekstedt M., Hagstrom H., Nasr P. et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up // Hepatology. 2015. Vol. 61. Р.1547–1554.
  9. Hagström H., Nasr P., Ekstedt M. et al. Fibrosis stage but not NASH predicts mortality and time to development of severe liver disease in biopsy-proven NAFLD // J. Hepatol. 2017. Vol. 67(6). P.1265–1273.
  10. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease. European Association for the Study of the Liver (EASL) and European Association for the Study of Diabetes (EASD) and European Association for the Study of Obesity (EASO) // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P.1121–1140.
  11. Weiskirchen R. Hepatoprotective and Anti-fibrotic Agents: It’s Time to Take the Next Step // Front Pharmacol. 2015. Vol. 6. P.303–343.
  12. Schaffer S.W., Azuma J., Mozaffari M. Role of antioxidant activity of taurine in diabetes // Can J Physiol Pharmacol. 2009. Vol. 87(2). P.91–99.
  13. Barua M., Liu Y., Quinn M.R. Taurine chloramine inhibits inducible nitric oxide synthase and TNF-alpha gene expression in activated alveolar macrophages: decreased NF-kappaB activation and IkappaB kinase activity // J. Immunol. 2001. Vol. 167(4). P.2275–2281.
  14. Li M., Reynolds C.M., Sloboda D.M. et al. Effects of Taurine Supplementation on Hepatic Markers of Inflammation and Lipid Metabolism in Mothers and Offspring in the Setting of Maternal Obesity // PLoS One. 2013. Vol. 8(10). P.e769.
  15. Abdel-Moneim A.M., Al-Kahtani M.A., El-Kersh M.A., Al-Omair M.A. Free Radical Scavenging, Anti-Inflammatory/Anti-Fibrotic and Hepatoprotective Actions of Taurine and Silymarin against CCl4 Induced Rat Liver Damage // PLoS One. 2015. Vol. 10(12). P.e0144509.
  16. De la Puerta C., Arrieta F.J., Balsa J.A. et al. Taurine and glucose metabolism: a review // Nutr Hosp. 2010. Vol. 25. P.910–919.
  17. Militante J.D., Lombardini J.B. Dietary taurine supplementation: hypolipidemic and antiatherogenic effects // Nutr Res. 2004. Vol. 24. P.787–801.
  18. Putnam K., Shoemaker R., Yiannikouris F., Cassis L.A. The renin-angiotensin system: a target of and contributor to dyslipidemias, altered glucose homeostasis, and hypertension of the metabolic syndrome // Am J. Physiol Heart Circ Physiol. 2012. Vol. 30. P.H1219–1230.
  19. Нano T., Kasano M., Tomari H., Iwane N. Taurine suppresses pressor response through the inhibition of sympathetic nerve activity and the improvement in baro-reflex sensitivity of spontaneously hypertensive rats // Adv. Exp. Med. Biol. 2009. Vol. 643. P.57–63.
  20. Ergü n YDlmaz. The diagnostic role of ultrasonograhyy in liver streatosis // Turkish J. Gastroenterol. 1999. Vol. 2. P.96–100.
  21. Angulo P., Hui J.M., Marchesini G. et al. The NAFLD Fibrosis Score: A Noninvasive System That Identifies Liver Fibrosis in Patients with NAFLD // Hеpatology. 2007. Vol. 45 (4). P.846–854.
  22. Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L. et al. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population // BMC Gastroenterology. 2006. Vol. 6. P.33–38.
  23. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Шилина Н.Н. Поражение печени у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза и сахарным диабетом типа 2 — коварный тандем: возможности дополнительной органопротективной терапии // Consilium Medicum. 2016. T.18 (5). C.103–109 [Stacenko M.E., Turkina S.V., Shilina N.N. Porazhenie pecheni u bolnyh s hronicheskoj serdechnoj nedostatochnostyu ishemicheskogo geneza i saharnym diabetom tipa 2 — kovarnyj tandem: vozmozhnosti dopolnitelnoj organoprotektivnoj terapii // Consilium Medicum. 2016. T.18(5). C.103–109 (in Russian)].
  24. Morling J.R., Fallowfield J.A., Williamson R.M. et al. y-Glutamyltransferase, but not markers of hepatic fibrosis, is associated with cardiovascular disease in older people with type 2 diabetes mellitus: the Edinburgh Type 2 Diabetes Study // Diabetologia. 2015. Vol. 58. P.1484–1493.
  25. Gentile C.L., Nivala A.M., Gonzales J.C. et al. Experimental evidence for therapeutic potential of taurine in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Am J. Regul Integr Comp Physiol. 2011. Vol. 301(6). P.1710–1722.

Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru